Manisa ve yöresinin tarih öncesi ile ilgili pek bilgi yoktur. Salihli Sindel Köyü’nde bulunan Paleolitik Çağ’a (Yontma Taş Devri) ait fosil ayak izleri yörede insan topluluklarının yaşadığını kanıtlayan ve yaklaşık 26.000 yıl öncesine tarihlenen buluntulardır. Kırkağaç Yortan Köyü’nde bulunan mezarlar ise, farklı bir mezar kültürü olan Tunç Devri’ne aittir.

Hermessos ve Kaikos ya da bugünkü adıyla Gediz ve Bakırçay vadilerinde kurulmuş olan Tantalis (Manisa) ve Thyateira (Akhisar) bölgede bilinen ilk yerleşimlerdir.

Manisa’nın, Yunanistan’ın Teselya Bölgesi’ndeki Pelion Dağı civarından göç eden Magnetler tarafından kurulduğu tahmin edilmektedir. Bölge M.Ö. 1450-1200 yıllarında Hititlerin etkisinde kalmıştır. Kybele bereket tanrıçası kabartması yöredeki Hitit varlığın göstermektedir. M.Ö. 1200’lerde ise Lidyalılar gelmiş ve Kızılırmak’a kadar bütün Batı Anadolu’ya egemen olmuşlardır. Tarihte, devlet güvencesinde ilk parayı basan Lidya Krallığı’nın başkenti bugünkü Sardes (Sart) şehriydi. Paktalos (Sart) Çayı’ndan çıkarılan altın madeni ile ünlüydü. Lidya Krallığı gücü ve zenginliğiyle ünlü son Kral Krezüs’ün adıyla özdeşleşmiştir. Ancak M.Ö. 546 yılında Persler tarafından yıkılmıştır. İrili ufaklı çok sayıda tümülüsün yer aldığı Bintepeler Mevkii bu devri simgeleyen eserleri barındırmaktadır.

Bölge; M.Ö. 546 yılından M.Ö. 334 yılına kadar Pers egemenliğinde kalmıştır. Sardes bu dönemde de önemli bir ticaret merkezidir. M.Ö. 334’de Trakya üzerinden Anadolu’ya geçen Büyük İskender, Pers ordularını yenerek Suriye’ye doğru ilerlemiş ve Pers egemenliğine son vermiştir. Büyük İskender’in M.Ö. 323 yılında ölümünden sonra satraplıkların birbirleriyle mücadelesi M.Ö. 301 yılında İskender İmparatorluğu’nun sonunu getirmiştir.Bu döneme ait en önemli eser Sardes Örenyeri’ndeki Artemis Tapınağı’dır.

Daha sonra Bölge Bergama Krallığı’nın egemenliğine girmiştir. Bölgenin önemli kentlerinden Philadelphia’ya (Alaşehir) ismini dönemin krallarından II. Attalos Philadelphos vermiştir. Bergama Krallığı III. Attalos’un ölümünden sonra (M.Ö. 133), vasiyeti üzerine Roma İmparatorluğu’nun yönetimine devredilmiştir. M.S. 17 yılında meydana gelen büyük depremde bölgedeki Magnesia, Thyateira, Philadelphia ve Sardes gibi bütün yerleşimler büyük ölçüde yıkılmışsa da İmparator Tiberius’un katkılarıyla yeniden inşa edilmiştir.

Roma döneminde bölgede üretim ve ticaret canlanmış, Gediz ve Bakırçay vadilerinde mevcut tarımsal ürünlere yeni çeşitler eklenmiştir. M.S. 395 yılında Teodisius’un imparatorluğu iki oğlu arasında pay etmesiyle Manisa ve çevresi Doğu Roma yani Bizans İmparatorluğu’nun sınırları içinde kalmıştır. Hıristiyanlığın batıya doğru yayılmasında, Philadelphia, Sardes ve Thyateira kentlerinin önemli rolü olmuştur. Magnesia da bu dini ilk benimseyen kentlerden olmuş sonra da önemli bir piskoposluk merkezi haline gelmiştir.

İstanbul 1204 yılında Latinler tarafından işgal edilince imparatorluk merkezi İznik’e taşınmıştır. İmparator Iannes Ducas Vatatzes’in otuz yılı aşkın bir süre oturması sebebiyle Magnesia ekonomik, sosyal ve stratejik açıdan Batı Anadolu’nun en önemli şehirlerinden biri haline gelmiş ve imparatorluk merkezi görevini üstlenmiştir. İmparator 1255 yılında Manisa’da ölmüş ve buraya gömülmüşse de mezarının yeri belli değildir. Sardes, Philadelphia, Thyateira ve Magnesia Kalesi kalıntıları Bizans döneminden kalan kalıntılardır. 1261 yılında İstanbul Latinlerden geri alınınca Manisa önemini yitirmiştir.

Manisa 1313 yılının 25-26 Ekim’ine tekabül eden Regaip Kandili gecesi Alpagı oğlu Saruhan Bey komutasındaki askerler tarafından fethedilmiş ve Saruhanoğulları Beyliği’nin merkezi haline getirilmiştir. 1346 yılında ölen Saruhan Bey’in türbesi şehrin merkezindedir. Yerine önce oğlu İlyas Bey, onun ölümüyle de İshak Çelebi bey olmuş ve beyliğin en ihtişamlı dönemlerini yaşatmıştır. Ulu Camii ve Medresesi, Mevlevihane ve Çukur Hamam gibi birçok eseri İshak Çelebi şehre kazandırmıştır. Tahminen 1390 yılına doğru vefat etmiş ve kendi yaptırdığı türbesine gömülmüştür.

Manisa 1391 yılında Yıldırım Bayezid tarafından Osmanlı topraklarına katılmış, ancak Ankara Savaşı sonrası Timur bölgeyi yeniden eski sahiplerine iade etmiştir. 1412 yılında ise Çelebi Mehmed kesin olarak Manisa’yı Osmanlı egemenliği altına sokmuş ve Saruhan Sancağı adıyla idari bir birim haline getirmiştir. Manisa 1437-1595 yılları arasında Osmanlı şehzadelerinin saltanat tecrübesi kazandıkları önemli siyasi merkezlerinden biri haline gelmiştir. Bu dönemde II. Murad, Fatih Sultan Mehmet, Kanuni Sultan Süleyman, II. Selim, III. Murad, III. Mehmet ve I. Mustafa gibi daha sonra Osmanlı tahtına da oturmuş padişahların da içerisinde olduğu 16 şehzade Manisa’da sancakbeyliği yapmışlardır.

Bu dönem zarfında Manisa’da şehzadeler ve maiyyetlerindekiler cami, medrese, han, hamam, imaret, çeşme, hastane, köprü ve kütüphane gibi birçok vakıf eserleri yaptırmışlardır. Bunların bir kısmı günümüze kadar ulaşabilmiştir. II. Murad’ın yaptırmış olduğu başta Saray-ı Amire olmak üzere birçok eser ise zamana yenik düşmüştür.

16. yüzyıl sonlarına kadar genelde sakin olan Saruhan Sancağı’nda bu tarihten sonra bütün Anadolu’da olduğu gibi eşkıyalık hareketleri görülmeye başlar. Yaklaşık iki asır devam eden eşkıya, suhte (medrese öğrencisi) ve sipahilerin yağma ve talanlarından bölge büyük zarar görmüştür. 18. yüzyılın ikinci yarısından itibaren bölgeye hakim olan Karaosmanoğulları bu tür hareketleri büyük ölçüde sona erdirmiştir.

Mondros Mütarekesi’nin 7. maddesine dayanılarak 15 Mayıs 1919’ da bölgede Yunan işgali başlar. İşgal sırasında Manisa Merkezde İstihlâs-ı Vatan, Cemiyet-i Müderrisîn, Demirci’de Müdafa’a-i Hukûk-u Osmânî, Gördes’de Hareket-i Milliye Teşkilatı, Kırkağaç’da İstihlâs-ı Vatan, Kula’da Redd-i İlhak, Soma’da Müdafa’a-i Hukuk ve Turgutlu’da Müdafa’a-i Hukûk-u Osmâni adlı Cemiyetler kurularak Yunan işgaline karşı mücadeleler verilmiştir.

30 Ağustos 1922’deki Dumlupınar Meydan Muharebesi’nin zaferle sonuçlanması üzerin Fahreddin Paşa komutasındaki kolordu İzmir’e doğru ilerleyerek Yunan direnişini kırmıştır. İzmir’e doğru kaçan Yunanlılar ve yerli Rumlar kenti ateşe vermiş, günlerce süren yangında tarihin Manisa’ya kazandırdığı büyük kültürel mirasın önemli bir kısmı yok olmuştur. Yaklaşık üç yıl Yunan işgalinde kalan şehir 8 Eylül 1922 tarihinde kurtarılmıştır.

1923’de Saruhan adıyla vilayet olan şehrin adı, 1927 yılında Manisa olarak değiştirilmiştir. Cumhuriyet döneminde yeniden imar gören Manisa, karayolu ve demiryolu ulaşımı bakımından önemli bir noktadadır. Zirai, ticari ve sanayi açısından da ülkemizin gelişmiş illeri arasında bulunmaktadır.